Olaparib en mantenimiento de cáncer de ovario epitelial / Olaparib in cancer maintenance ovarian epithelial

INTRODUCCIÓN: En mujeres las neoplasias malignas de origen epitelial ovárico, de las trompas de Falopio y el peritoneo presentan características clínicas y comportamiento similares.1 Debido a esto, suelen combinarse estas entidades y se definen conjuntamente como cáncer de ovario epitelial (COE). El cáncer de ovario seroso de alto grado (COSAG) representa aproximadamente entre el 75% y 90% de todos los COE. Aproximadamente el 17% de los cánceres de ovario son atribuibles a mutaciones germinales deletéreas de los genes BRCA 1 y 2 (gBRCAm). A su vez, se presentan mutaciones somáticas de estos genes hasta en un 7%, y hasta un 50% muestran deficiencia de la recombinación homóloga que afecta los mecanismos de reparación y replicación del ADN. Los síntomas más comunes de la patología son molestias gastrointestinales y ascitis, aunque también pueden presentarse otros síntomas al inicio de la patología como la distención abdominal, dolor abdominal o pélvico, y fatiga. Debido a que los síntomas suelen aparecer tardíamente o ser atribuidos a otras enfermedades, aproximadamente el 75% de los COE son diagnosticados en estadios avanzados (III y IV), siendo en estos casos la sobrevida a 5 años del diagnóstico de aproximadamente 46%. OBJETIVO: El objetivo del presente informe será evaluar la eficacia, seguridad y el impacto presupuestario de olaparib como terapia de mantenimiento en pacientes con cáncer de ovario epitelia. METODOLOGÍA: Se buscó en los sitios públicos de Pubmed, LILACS, BRISA/REDETSA-, CRD (del inglés, Centre for Reviews and Dissemination- University of York), Cochrane; en "buscadores genéricos de internet" y sociedades científicas. En lo que respecta a agencias de ETS, se buscó́ en: Base de datos internacional para las ETS de INHATA (su sigla del inglés, International Network of Agencies for Health Technology Assessment), Base Regional de Informes de Evaluación de Tecnologías en Salud de las Américas (BRISA), NICE (del inglés, National Institute for Health and Clinical Excellence) del Reino Unido; PBAC (del inglés, The Pharmaceutical Benefits Advisory Committee) de Australia; CADTH (del inglés, Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health) de Canadá y CONITEC (del portugués, Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologías no SUS) de Brasil. RESULTADOS: Con la estrategia de búsqueda mencionada, se identificaron tres ensayos clínicos controlados y aleatorizados (siete registros) y tres revisiones sistemáticas (RS) que evaluaron la efectividad de olaparib en cáncer de ovario. También fueron incluidos cinco informes de evaluación de tecnologías sanitarias (ETS), tres guías de práctica clínica (GPC), 12 políticas de cobertura y siete evaluaciones económicas. CONCLUSIONES: En pacientes con COE avanzado seroso o endometroide de alto grado con respuesta completa o parcial tras una primera línea de quimioterapia en base a platino, y sean portadoras de mutaciones en los genes BRCA 1/2, evidencia de moderada calidad sugiere que olaparib como terapia de mantenimiento frente al cuidado estándar no modificaría la sobrevida global o la calidad de vida, mientras que evidencia de alta calidad muestra que produce un beneficio mayor en la sobrevida libre de progresión. Su utilización también produciría una mayor cantidad de efectos adversos severos y graves. En mujeres recaídas cuya enfermedad se haya manifestado como sensible a la quimioterapia en base a platino, evidencia de alta calidad muestra que olaparib como terapia de mantenimiento, genera un impacto mayor en la sobrevida global y libre de progresión con una mayor cantidad de efectos adversos severos y graves, respecto al estándar de cuidado. Los beneficios clínicos parecen estar limitados aquellas pacientes portadoras de mutaciones deletéreas en los genes BRCA 1/2. Evidencia de muy baja calidad proveniente de comparaciones indirectas, no permite concluir sobre la eficacia y seguridad comparativa de olaparib frente a niraparib. No se hallaron evaluaciones económicas para nuestro país o Latinoamérica. Estudios realizados para Singapur y Estados Unidos mostraron que la tecnología es costoefectiva tras la primera línea de tratamiento, pero no en el tratamiento de pacientes platino sensible recurrentes. Dos análisis de impacto presupuestario realizados en España y Estados Unidos sugieren que el impacto de la tecnología seria moderado. Para Argentina el impacto presupuestario estimado fue alto para la implementación de olaparib como terapia de mantenimiento luego de la primera línea de quimioterapia, al igual que en pacientes platino sensibles recaídas. Guías de práctica clínica de Argentina, Estados Unidos y la Red Nacional Integral del Cáncer recomiendan el uso de olaparib como terapia de mantenimiento tanto en pacientes platino sensible recurrentes como tras una primera línea de tratamiento. De las políticas de cobertura relevadas Alemania, Estados Unidos, Francia y el Reino Unido cubren olaparib como terapia de mantenimiento luego de la primera línea de tratamiento, mientras que países como Argentina, Australia, Brasil, Canadá, Chile, Colombia y Uruguay no mencionan su cobertura. En el caso de pacientes platino sensible, Brasil, Canadá y Francia contemplan su cobertura en pacientes con mutación BRCA, mientras que Estados Unidos y Reino Unido consideran su cobertura sin discriminar el estado de la mutación.

Eficacia y seguridad de olaparib como terapia de mantenimiento en pacientes con cáncer de ovario, de trompas de falopio, o peritoneal primario, recurrente, sensible a la quimioterapia basada en platino / Efficacy and safety of olaparib as maintenance therapy in patients with primary, recurrent ovarian, fallopian tube, or peritoneal cancer sensitive to platinum-based chemotherapy

ANTECEDENTES: En el marco de la metodología ad hoc para evaluar solicitudes de tecnologías sanitarias, aprobada mediante Resolución de Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación N° 111-IETSI-ESSALUD-2021, se ha elaborado el presente dictamen, el que expone la evaluación de la eficacia y seguridad de olaparib como terapia de mantenimiento en pacientes con cáncer de ovario, de trompas de Falopio, o peritoneal primario, recurrente, sensible a la quimioterapia basada en platino. Así, el Dr. Miguel Ángel Ticona Castro, médico especialista en oncología del Servicio de Oncología del Hospital Nacional Edgardo Rebagliati Martins de la Red Prestacional Rebagliati, siguiendo la Directiva N° 003-IETSI-ESSALUD-2016, envió al Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación ­ IETSI la solicitud de uso por fuera del petitorio del producto farmacéutico olaparib. ASPECTOS GENERALES: En el 2019, en Perú se diagnosticaron aproximadamente 1237 nuevos casos de cáncer de ovario, con 771 muertes atribuidas a la enfermedad (Institute for Health Metrics and Evaluation 2022). El cáncer de ovario epitelial seroso es la histología que se encuentra con más frecuencia en los cánceres de ovario avanzados, y entre 20 % y 30 % de los cánceres de ovario serosos de alto grado tienen la mutación del gen del cáncer de mama 1 o 2 (BRCA 1/2). El tratamiento estándar para el cáncer de ovario, de trompas de Falopio, o peritoneal primario (en lo sucesivo denominados colectivamente como cáncer de ovario) incluye la cirugía y la quimioterapia basada en platino. A pesar de las altas tasas de respuesta esperadas (75 % al 85 %), la recurrencia es probable en la mayoría de las mujeres. Si esta recurrencia ocurre seis meses o más después de la última quimioterapia basada en platino, los pacientes se clasifican como sensibles al platino. Tras la respuesta a la quimioterapia basada en platino, la estrategia de tratamiento estándar actual a nivel internacional es "observar y esperar" si se vuelve a dar una progresión de la enfermedad (CADTH 2017; Ray-coquard et al. 2020). METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda sistemática utilizando las bases de datos PubMed, Cochrane Library y LILACS. Además, se realizó una búsqueda dentro de bases de datos pertenecientes a grupos que realizan evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS) y guías de práctica clínica (GPC), incluyendo el Scottish Medicines Consortium (SMC), el National Institute for Health and Care Excellence (NICE), la Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), la Haute Autorité de Santé (HAS), el Institute for Quality and Efficiency in Health Care (IQWiG), el Instituto de Evaluación Tecnológica en Salud de Colombia (IETS), la Comissáo Nacional de Incorporacáo de Tecnologias no Sistema Único de Saúde (CONITEC), entre otros. Asimismo, se revisó la Base Regional de Informes de Evaluación de Tecnologías en Salud de las Américas (BRISA) y páginas web de sociedades especializadas en el manejo del cáncer como la National Comprehensive Cancer Network (NCCN), la European Society for Medical Oncology (ESMO), la American Society of Clinical Oncology (ASCO), y la Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM). Adicionalmente, se hizo una búsqueda en las páginas web del registro de ensayos clínicos administrado por la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos (https://clinicaltrials.gov/) y de la International Clinical Trial Registry Platform (ICTRP) (https://apps.who.int/trialsearch/), para identificar ensayos clínicos en curso o cuyos resultados no hayan sido publicados. La búsqueda de literatura se limitó a GPC, ETS, revisiones sistemáticas con metaanálisis de ensayos clínicos aleatorizados (ECA) y ECA que abordaran la pregunta PICO del presente dictamen. Se incluyeron las publicaciones en inglés y español. Se excluyeron los ensayos clínicos no aleatorizados, los estudios observacionales, las series de casos, los reportes de casos, las cartas al editor, los comentarios, las editoriales y los resúmenes de congresos. Teniendo en cuenta que los datos finales de los estudios SOLO2 y Studyl9 (estudios pivotales de olaparib en cáncer de ovario recurrente) se publicaron recientemente, en marzo de 2021 y octubre de 2018, respectivamente, solo se incluyeron las revisiones sistemáticas con meta-análisis si incluían los datos finales de ambos estudios. En cuanto a las GPC, se priorizaron aquellas que utilizaron sistemas de gradación para el nivel de evidencia y el grado de las recomendaciones brindadas. RESULTADOS: La búsqueda de literatura permitió identificar 13 publicaciones que aportan información de relevancia para fines de la presente actualización: cuatro GPC realizadas por la NCCN (NCCN 2022), la SEOM (Redondo et al. 2021), la ASCO (Tew et al. 2020), y la ESMO (ESMO 2020); cinco ETS elaboradas por el NICE de Inglaterra y Gales (NICE 2020), el IQWiG de Alemania (IQWiG 2018), la CADTH de Canadá (CADTH 2017), el SMC de Escocia (SMC 2016), y la HAS de Francia (HAS 2015); y cuatro publicaciones de ECA: dos publicaciones del ECA de fase II Studyl9 (Ledermann et al. 2012; Friedlander et al. 2018) y dos publicaciones del ECA de fase III SOLO2 (Pujade-lauraine et al. 2017; Poveda et al. 2021). CONCLUSIÓN: Por todo lo expuesto, el IETSI no aprueba el uso de olaparib como terapia de mantenimiento para pacientes con cáncer de ovario, con o sin mutación BRCA, recurrente, sensible a la quimioterapia basada en platino, que hayan recibido al menos 2 líneas previas de quimioterapia basada en platino, con respuesta completa o parcial a su régimen más reciente.

Eficacia y seguridad de bevacizumab más quimioterapia como tratamiento de primera línea en pacientes adultas con diagnóstico de cáncer de ovario epitelial estadio clínico IIIB y IIIC operadas / Efficacy and safety of bevacizumab plus chemotherapy as first-line treatment in adult patients diagnosed with clinical stage epithelial ovarian cancer IIIB and IIIC operated

INTRODUCCIÓN: El cáncer de ovario epitelial (COE) representa el 95 % de las neoplasias malignas de ovario y representa la causa de mayor mortalidad por cáncer ginecológico a nivel mundial. Con frecuencia el diagnóstico es tardío, en estadios avanzados de la enfermedad. En este contexto, los pacientes de EsSalud tienen como opción terapéutica, disponible en el Petitorio Farmacológico de EsSalud, la quimioterapia (QT) basada en platino, la cual es administrada tras la cirugía de citorreducción, como terapia adyuvante. TECNOLOGÍA SANITARIA DE INTERES: Bevacizumab es un fármaco de origen biológico cuyo mecanismo de acción consiste en la neutralización de factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF, por sus siglas en inglés). Por ello, se ha solicitado al IETSI evaluar la eficacia y seguridad del uso de bevacizumab asociado a la QT basada en platino como terapia adyuvante en los pacientes con COE en estadios clínicos (EC) IIIB y IIIC, luego de cirugía de citorreducción. METODOLOGÍA: Luego de una búsqueda sistemática, se incluyeron cuatro guías de práctica clínica (GPC), elaboradas por European Society for Medical Oncology (ESMO), Japan Society of Gynecologic Oncology (JSGO), Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM), y National Comprensive Cancer Network (NCCN) de los Estados Unidos. Además, se incluyeron cuatro evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS), elaboradas por National Institute for Health and Care Excellence (NICE) del Reino Unido, la Pan-Canadian Oncology Drug Review (CADTH-pCODR), Scottish Medicines Consortium (SMC) y por el Ministerio de Salud de Chile (MINSAL-Chile). Y, por último, dos ensayos clínicos aleatorizados (ECA), los estudios GOG 0218 e ICON-7. RESULTADOS: Las GPC identificadas coinciden en mencionar que no se ha demostrado que el tratamiento con bevacizumab añadido a QT tenga un efecto benéfico en desenlaces como sobrevida global y calidad de vida. No obstante, éstas no son homogéneas al calificar la calidad de la evidencia utilizada para brindar sus recomendaciones, a pesar que estas se basan en los mismos dos ECA (i.e., GOG 0218 e ICON-7). Por otro lado, todas las GPC coinciden en recomendar como tratamiento estándar de primera línea para el COE avanzando, el tratamiento de QT basada en platino luego de cirugía de citorreducción. Estas recomendaciones fueron fuertes y con evidencia considerada de alta calidad. Con respecto a las ETS incluidas, las ETS de NICE, MINSAL Chile y SMC coinciden en la no aprobación de bevacizumab como tratamiento de primera línea en la población de interés para la pregunta PICO. Esta decisión tomo en consideración que no se encontraran diferencias entre el grupo que recibió bevacizumab más QT versus el que recibió solo QT, en desenlaces de relevancia clínica para el paciente tales como la sobrevida global y calidad de vida. Además, estas agencias evaluadoras, consideraron que, para sus respectivos sistemas de salud, la adición de bevacizumab a QT no era costo-efectiva frente a QT; en algunos casos, inclusive luego de aplicarse un descuento sobre el precio ofertado del medicamento o de evaluarse bajo criterios de droga huérfana o end-of-life-treatment, escenarios que le brinda mayor peso a otras consideraciones adicionales a la evidencia científica. CONCLUSIÓN: En la actualidad los pacientes con cáncer de ovario avanzado tienen como opción terapéutica de primera línea tratamiento luego de una cirugía de citorreducción, QT sistémica basa en platino, la cual se encuentra actualmente disponible en el Petitorio Farmacológico de EsSalud. La eficacia clínica y la seguridad de bevacizumab asociado a QT basada en platino como tratamiento de primera línea en pacientes con COE en EC IIIB y IIIC, han sido evaluadas indirectamente como parte de análisis exploratorios pre- especificados de dos ECA de fase III, los estudios GOG 0218 e ICON-7. Si bien existen diferencias entre los dos estudios con respecto a la población participante, las dosis administradas, la duración del tratamiento con bevacizumab y los criterios de enmascaramiento; los resultados de ambos estudios coinciden en una ausencia de efecto beneficioso del tratamiento con bevacizumab en términos de sobrevida global y calidad de vida asociada a la salud al ser comparado con QT basada en platino. Por otro lado, ambos presentan resultados de beneficio para los pacientes en función de desenlaces de sobrevida libre de progresión; al respecto de acuerdo con un dictamen previo de IETSI, no es posible considerar los desenlaces en sobrevida libre de progresión como un desenlace subrogado de sobrevida global o calidad de vida al evaluar opciones terapéuticas en pacientes con COE avanzado. Los documentos de GPC consultados que recomiendan el uso de bevacizumab lo hacen basados en sus resultados de sobrevida libre de progresión; y mantienen posiciones variables respecto al grado de fuerza asignado. Con respecto a los documentos de ETS, las ETS de NICE, SMC y MINSAL - Chile y SMC no aprueban su uso en la población de interés, indicando que los resultados en sobrevida global y calidad de vida no han demostrado efectos beneficiosos y que los beneficios en sobrevida libre de progresión son tangenciales; así mismo, indican que bevacizumab no resulta ser costo efectivo para sus respectivos sistemas de salud al compararlo con QT basada en platino. En este sentido la intervención con bevacizumab asociado a QT basada en platino no habría demostrado ser más efectiva que el tratamiento con quimioterapia basada en platino únicamente, el cual es el tratamiento disponible en EsSalud. Respecto a la seguridad de bevacizumab asociado a QT basada en platino, en base a la evidencia disponible en los ECA GOG 0218 e ICON-7 se concluye que es probable que su combinación incremente la incidencia de EAS asociados al tratamiento en comparación únicamente QT basada en platino. Por cuanto la relación riesgo beneficio en la población de interés de la pregunta PICO debe ser evaluado adecuadamente antes de implementar ese esquema de tratamiento. Bevacizumab es un medicamento de alto costo que no cuenta con evidencia que ofrezca beneficio en desenlaces clínicos relevantes para el paciente. De este modo, se evidencia un alto grado de incertidumbre en relación al balance riesgo/beneficio del tratamiento con vedolizumab, puesto que la evidencia científica disponible no ofrece resultados que permitan identificar una ganancia neta con bevacizumab añadido a QT basada en platino en nuestra población de interés y se muestra como una tecnología sanitaria con un perfil de costo-oportunidad poco favorable para nuestro sistema de salud. El Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación-IETSI no aprueba el uso de bevacizumab asociado a QT basada en platino como tratamiento de primera línea de pacientes con COE en EC IIIB y IIIC, luego de cirugía de citorreducción.

Eficacia y seguridad del uso de olaparib como terapia de mantenimiento de pacientes adultas con cáncer de ovario epitelial de alto grado, platino sensible y con mutación brca / Efficacy and safety of the use of olaparib as maintenance therapy for adult patients with high-grade epithelial ovarian cancer, sensitive platinum and with brca mutation

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación de tecnología de la eficacia y seguridad de olaparib en el tratamiento de cáncer de ovario epitelial de alto grado con mutación BRCA. El cáncer de ovario es el quinto tipo de cáncer más común en mujeres, y la cuarta causa más frecuente de muerte en las mismas. El manejo del cáncer de ovario de alto grado platino-sensible recurrente consiste en quimioterapia a base de platino, luego de la cual se puede aplicar una terapia de mantenimiento o solo mantener al paciente bajo observación. En la actualidad, para pacientes con cáncer de ovario de alto grado recurrente que han respondido a quimioterapia en base a platino, EsSalud ofrece mejor terapia de soporte u observación, de acuerdo con las recomendaciones de algunas de las guías de práctica clínica internacionales. En este contexto, se ha solicitado al IETSI la evaluación de olaparib como alternativa de tratamiento en pacientes con cáncer de ovario con mutación BRCA 1 o 2, platino-sensible con respuesta parcial o completa tras recaída de enfermedad. TECNOLOGÍA SANITARIA DE INTERÉS: Olaparib es un inhibidor de poli (ADP-ribosa) polimerasa (PARP) 1 y 2. Las PARP son una familia de polimerasas implicadas principalmente en la reparación de cadenas de ácido desoxirribonucleico (ADN) frente a daño durante la replicación. Estas participan en diferentes mecanismos de reparación del ADN, específicamente, la reparación por escisión de bases de fragmentos de cadenas simples o recombinación homóloga (HR, por sus siglas en inglés Homologous recombination) de cadenas dobles. Además, las PARP trabajan en conjunto con el complejo proteína quinasa dependiente de ADN involucrado en la reparación por recombinación no homóloga de cadenas dobles. METODOLOGÍA: A la fecha, se ha identificado dos guías de práctica clínica (GPC) de la National Comprehensive Cancer Network (NCCN) del 2018 y una actualización electrónica de la European Society for Medical Oncology (ESMO) del 2016; dos evaluaciones de tecnología sanitaria (ETS), una de la National Institute for Health and Care Excellence (NICE) del 2016 y una de la Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH) del 2017; y un ensayo clínico aleatorizado (ECA) de fase III en relación al uso de olaparib como terapia de mantenimiento en la población mencionada. RESULTADOS: El ECA fase III (SOLO 2/ENGOT-Ov21) es la evidencia central en torno a olaparib en el tratamiento de cáncer de ovario, y sobre la cual se basa la GPC de NCCN y la ETS de CADTH. Los resultados de este ECA no permiten conocer la eficacia de olaparib en términos de sobrevida global (SG), y no se observan diferencias en la calidad de vida, que son los desenlaces de relevancia clínica desde la perspectiva del paciente. En relación a la calidad de vida es pertinente resaltar que el análisis utilizado para su evaluación presentó limitaciones importantes como un tiempo de seguimiento menor y el uso de una prueba estadística que brinda información incompleta al no considerar la variabilidad de la calidad de vida en el tiempo; con lo que queda cierta incertidumbre con respecto al potencial beneficio o perjuicio de olaparib sobre dicho desenlace. Por otra parte, el ECA reportó un aumento de 13 meses en la sobrevida libre de progresión (SLP), respecto a placebo; sin embargo, este desenlace aún no ha sido validado como subrogado de los desenlaces de relevancia mencionados. Adicionalmente, el ECA mostró un perfil de seguridad desfavorable para olaparib, donde la frecuencia de eventos adversos serios y eventos adversos de grado 3 fueron el doble en el grupo que recibió olaparib, en comparación con placebo. Siendo que los pacientes en el grupo placebo reciben retratamiento con quimioterapia al progresar, los eventos adversos observados en dicho grupo durante el seguimiento incluyen también los propios de la quimioterapia. Con lo mencionado, al no conocerse si la SLP observada se traduce en un aumento en la SG o la calidad de vida, y frente a una mayor frecuencia de eventos adversos, el balance riesgo-beneficio del uso de olaparib es incierto, y no es posible determinar el beneficio neto del fármaco frente a placebo en términos de SG. CONCLUSIONES: La evidencia en torno a olaparib proviene de un ECA fase III, dos GPC una de la NCCN del 2018 y una actualización electrónica de la ESMO y dos ETS de NICE y CADTH del 2016 y 2017, respectivamente. La GPC de NCCN recomienda el uso de olaparib en tabletas como una alternativa de tratamiento en pacientes adultos con cáncer de ovario platino-sensible y mutaciones BRCA 1 o 2 al mismo nivel que la recomendación de observación. La recomendación se basó en el ECA de fase III SOLO/ENGOT-Ov21 incluido en el dictamen, que ha sido graduado por los elaboradores de la guía como evidencia de bajo nivel, en línea con la incertidumbre con respecto al beneficio del fármaco frente a placebo mencionada previamente. Por otra parte, la actualización electrónica de la GPC de ESMO recomienda el uso de olaparib en la población mencionada, aunque se queda a la espera de la actualización completa de la GPC para conocer los niveles de recomendación, la evidencia detrás de la misma, y otras posibles alternativas. Las ETS recomiendan olaparib dentro de los sistemas de salud del Reino Unido y Canadá siempre y cuando se cumpla con el acuerdo económico con la compañía comercializadora de manera que el medicamento sea costo-efectivo para cada contexto, que no es el escenario de nuestro sistema de salud.  Con lo mencionado, se tiene que, con la evidencia disponible a la fecha, olaparib muestra un perfil de costo-oportunidad poco ventajoso para sistemas públicos de servicios de salud en el tratamiento de mantenimiento de pacientes con cáncer de ovario platino-sensible con mutación BRCA. El Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación (IETSI), no aprueba el uso de olaparib en el tratamiento de mantenimiento de pacientes con cáncer de ovario platino-sensible y mutaciones BRCA.

Informe de evaluación científica en la evidencia disponible: cáncer de ovario epitelial / Scientific evaluation report on available evidence: epithelial ovarian cancer

INTRODUCCIÓN: Se considerarán para su evaluación aquellas solicitudes realizadas conforme al Reglamento que establece el proceso destinado a determinar los diagnósticos y tratamientos de alto costo con sistema de protección financiera, según lo establecido en los artículos 7° y 8° de la Ley N° 20.850. Estas solicitudes no son vinculantes para el Ministerio de Salud, debiendo, sin embargo, tomar especialmente en cuenta aquellas solicitudes y opiniones que hayan sido realizadas por sus comisiones técnicas asesoras y por las asociaciones de pacientes incluidas en el Registro de Asociaciones de Pacientes que crea la Ley 20.850. De igual forma, para ser incorporadas en el proceso de evaluación científica de la evidencia, cada intervención debe cumplir con los criterios establecidos en el Artículo 6o del Reglamento mencionado, según lo indicado en el Numeral 9 del presente informe. El cáncer epitelial de ovario es una alteración celular que se origina en el tejido proveniente del epitelio celómico de este órgano, representando al 85% de los tumores ováricos y su incidencia aumenta con la edad, ocurriendo la mitad de los casos en mujeres mayores de 65 años con un promedio de 55 años. Se clasifican en tumores potenciales benignos, de malignidad baja o borderline, y malignos. Este informe evalúa trabectedina para cáncer de ovario epitelial recurrente sensible a platino (segunda línea). TECNOLOGÍAS SANITARIA DE INTERÉS: Trabectedina: Trabectedina se encuentra registrado en el ISP con los números de registros y la condición evaluada. EFICACIA DE LOS TRATAMIENTOS: Se utilizaron 14 revisiones sistemáticas, las cuales incluyeron evidencia de efectividad de trabectedina (1 estudio primario), en pacientes con cáncer de ovario epitelial avanzado o recurrente. La terapia de trabectedina más doxorubicina tiene una certeza de la evidencia baja, comparado con la terapia de sólo doxorubicina, en pacientes con cáncer de ovario epitelial avanzado o recurrente. Por lo tanto, dado que el tamaño del efecto es muy pequeño para ser clínicamente relevante y, en conformidad con el Título III De las Evaluaciones Favorables de la Norma Técnica N° 0192 del Ministerio de Salud, sobre el proceso de evaluación científica de la Evidencia establecido en el artículo 7° de la ley N°20.850, no se continúa con la evaluación en las otras etapas para trabectedina 2da línea. ALTERNATIVAS DISPONIBLES: Quimioterapia en 1a línea: El tratamiento estándar es de la combinación de un agente platino y un taxano: carboplatino, cisplatino, paclitaxel, docetaxel. También existe la alternativa de doxorubicina liposomal. Para mantenimiento existe la opción de pazopanib o nintedanib. Terapia para pacientes con reincidencia, platino resistentes: 1. Monoterapia con: paclitaxel, doxorubicina liposomal, gemcitabina, topotecan; etoposide, docetaxel, pemetrexed. 2. En combinación: paclitaxel con carboplatino, cisplatino y gemcitabina. 3. Terapia endocrina. 4. Terapia intraperitoneal hipertérmica. Terapia para pacientes con reincidencia, platino sensibles: En primer lugar, se debe considerar terapia de cito reducción. Se recomienda el uso de un agente de platino, y se recomienda terapia en combinación en comparación con monoterapia ya que se asocia con mejor respuesta y progresión libre de enfermedad. Se recomienda, además, seguir terapia de mantenimiento. 1. En combinación: paclitaxel con carboplatino, carboplatino y gemcitabina, carboplatino y doxorubicina liposomal, cisplatino y gemcitabina. 2. Monoterapia: etoposide, topotecan, doxorubicina liposomal, gemcitabina, nabpaclitaxel. 3. Terapia de mantenimiento: cediranib, niraparib, olaparib, rucaparib. RESULTADOS DE LA BÚSQUEDA DE EVIDENCIA: Los desenlaces que fueron incluidos en este resumen son aquellos considerados como críticos en la toma de decisión. Se puede observar que pese a que los desenlaces principales reportados por los estudios fueron sobrevida global y libre de progresión, estos datos fueron transformados para presentar mortalidad y progresión de la enfermedad, de manera de facilitar la comprensión de cada resultado. Por último, todos los estudios contemplados en esta síntesis son ECAs. No se encontraron estudios observacionales que fueran reportados en revisiones sistemáticas que abordaran la eficacia de trabectedina en cáncer de ovario. Trabectedina no continua el proceso de evaluación, dado que el tamaño del efecto es muy pequeño para ser clínicamente relevante y, en conformidad con el Título III De las Evaluaciones Favorables de la Norma Técnica N° 0192 del Ministerio de Salud, sobre el proceso de evaluación científica de la Evidencia establecido en el artículo 7° de la ley N°20.850, no continua su evaluación. CONCLUSIÓN: Para dar cumplimiento al artículo 28° del Reglamento que establece el proceso destinado a determinar los diagnósticos y tratamientos de alto costo con Sistema de Protección Financiera, según lo establecido en los artículos 7° y 8° de la ley N° 20.850, aprobado por el decreto N° 13 del Ministerio de Salud, se concluye que el presente informe de evaluación se considera no favorable, de acuerdo a lo establecido en el Título III. de las Evaluaciones Favorables de la Norma Técnica N° 0192 de este mismo ministerio.

Informe de evaluación científica en la evidencia disponible: cáncer de ovario epitelial / Scientific evaluation report on available evidence: epithelial ovarian cancer

INTRODUCCIÓN: El cáncer epitelial de ovario es una alteración celular que se origina en el tejido proveniente del epitelio celómico de este órgano, representando al 85% de los tumores ováricos y su incidencia aumenta con la edad, ocurriendo la mitad de los casos en mujeres mayores de 65 años con un promedio de 55 años. Se clasifican en tumores potenciales benignos, de malignidad baja o borderline, y malignos. Este informe evalúa bevacizumab en pacientes con cáncer de ovario epitelial avanzado (primera línea) o recurrente/resistente a platino (segunda línea), y trabectedina para cáncer de ovario epitelial recurrente sensible a platino (segunda línea). Es el más frecuente de los cánceres ginecológicos, siendo la séptima causa de incidencia a nivel mundial con 221.747 casos nuevos por año, así como la séptima causa de muertes en mujeres con 73.854 casos (1). La incidencia esperada de cáncer epitelial de ovario en mujeres en Estados Unidos en el 2012 fue de aproximadamente 22.280 (15.500 muertes) y en Europa en 2008 se estimó en 69.565 casos de pacientes (44.280 muertes) (3). En el Reino Unido, según datos analizados por el National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE), se reportan al 2008, 5.092 mujeres portadoras de cáncer de ovario maligno o avanzado en etapas IIIB, IIIC y IV. En cuanto a la prevalencia del cáncer de ovario (todos sus tipos) en Chile al 2012, ésta corresponde a 28.6 casos por cada 100.000 mujeres (incidencia acumulada a 5 años), equivalentes a 1995 casos de cáncer de ovario en alguno de sus tipos. En Chile, para el año 2010 el carcinoma epitelial de ovario constituyó la novena causa de muerte en la mujer, alcanzando el segundo lugar del total de tumores ginecológicos. Por otro lado, para el período 2003-2007, la tasa ajustada de incidencia de este cáncer en Chile fue de 6.4 por 100.000 mujeres por año. Cuando el cáncer epitelial de ovario se detecta tempranamente, aproximadamente el 90% sobrevivirá más de cinco años. Sin embrago, su diagnóstico en un 70% se realiza en etapas avanzadas, III y IV, las que tienen mal pronóstico, con sobrevida a cinco años entre un 30 a 35% y 5 a 15%, para cada etapa respectivamente. Por el contrario cuando es unilateral y localizado (etapa I) generalmente es curable. TECNOLOGÍAS SANITARIA DE INTERÉS: Bevacizumab: Bevacizumab se encuentra registrado en el ISP con los números de registros indicados e indicado para la condición evaluada, según se muestra en la tabla 1 mostrada a continuación. Trabectedina: Trabectidina se encuentra registrado en el ISP con los números de registros y la condición evaluada, según se muestra en la tabla 2 mostrada a continuación. EFICACIA DE LOS TRATAMIENTOS: Se utilizaron 14 revisiones sistemáticas, las cuales incluyeron evidencia de efectividad de bevacizumab (5 estudios primarios) y trabectedina (1 estudio primario), en pacientes con cáncer de ovario epitelial avanzado o recurrente. La terapia de bevacizumab más quimioterapia no tiene efecto importante comparado con quimioterapia sola al medir la mortalidad al largo plazo en pacientes con cáncer ovárico epitelial avanzado o recurrente. Esto debido a que el estudio OCEANS reporta que no hay diferencia entre los grupos estudiados y el estudio ICON7 reporta una diferencia mínima que bordea la similitud de ambos brazos del estudio. Bevacizumab más quimioterapia tendría poca o ninguna diferencia comparado con quimioterapia sola, al medir la progresión de la enfermedad a corto y largo plazo en pacientes con cáncer ovárico avanzado o recurrente. En cuanto a la terapia de trabectidina más doxorubicina, ésta probablemente reduce levemente la mortalidad y la progresión de la enfermedad, comparado con la terapia de solo doxorubicina, en pacientes con cáncer de ovario epitelial avanzado o recurrente. ALTERNATIVAS DISPONIBLES: Quimioterapia en 1a línea: El tratamiento estándar es de la combinación de un agente platino y un taxano: carboplatino, cisplatino, paclitaxel, docetaxel. También existe la alternativa de doxorubicina liposomal. Para mantenimiento existe la opción de pazopanib, nintedanib. Terapia para pacientes con reincidencia, platino resistentes: 1. Monoterapia con: paclitaxel, doxorubicina liposomal, gemcitabina, topotecan; etoposide, docetaxel, pemetrexed. 2. En combinación: paclitaxel con carboplatino, cisplatino y gemcitabina. 3. Terapia endocrina. 4. Terapia intraperitoneal hipertérmica. Terapia para pacientes con reincidencia, platino sensibles: En primer lugar, se debe considerar terapia de cito reducción. Se recomienda el uso de un agente de platino, y se recomienda terapia en combinación en comparación con monoterapia ya que se asocia con mejor respuesta y progresión libre de enfermedad. Se recomienda, además, seguir terapia de mantenimiento. 1. En combinación: paclitaxel con carboplatino, carboplatino y gemcitabina, carboplatino y doxorubicina liposomal, cisplatino y gemcitabina. 2. Monoterapia: etoposide, topotecan, doxorubicina liposomal, gemcitabina, nabpaclitaxel. 3. Terapia de mantenimiento: cediranib, niraparib, olaparib, rucaparib. RESULTADOS DE LA BÚSQUEDA DE EVIDENCIA: Se encontraron 13 revisiones sistemáticas (9­21), publicadas entre los años 2012 al 2017 que evaluaban la efectividad de bevacizumab. Se encontró solo 1 revisión sistemática, que evaluaba trabectidina, publicada el año 2015. CONCLUSIÓN: Para dar cumplimiento al artículo 28° del Reglamento que establece el proceso destinado a determinar los diagnósticos y tratamientos de alto costo con Sistema de Protección Financiera, según lo establecido en los artículos 7°y 8° de la ley N°20.850, aprobado por el decreto N°13 del Ministerio de Salud, se concluye que el presente informe de evaluación se considera favorable, de acuerdo a lo establecido en el Título III. de las Evaluaciones Favorables de la Norma Técnica N° 0192 de este mismo ministerio.